申请日2016.12.01
公开(公告)日2017.05.24
IPC分类号C07H19/06; C07H1/06
摘要
本发明公开了一种以卡培他滨废水提取物制备卡培他滨的方法。该方法首先从卡培他滨废水中提取5'‑脱氧‑5‑氟胞苷，然后再在该化合物的糖结构部分的羟基引入异亚丙基进行保护，进一步在氨基引入酰基，然后从糖结构部分消除异亚丙基保护得到卡培他滨。该方法不仅对废水进行了无害化处理，也实现废水杂质的再利用，降低了生产成本，且操作方便，制备所需原料易得，有利于工业化生产。
权利要求书
1.一种以卡培他滨废水提取物制备卡培他滨的方法，其特征是，包括以下步骤：
1)废水提取
将卡培他滨废水减压蒸馏至干，然后加入甲醇打浆，过滤，滤液浓缩至干得到固体物5'-脱氧-5-氟胞苷;
2)羟基保护
上述固体物加入丙酮反应3～8小时，反应温度为35℃至溶剂体系的沸点;反应完成后反应液浓缩至干，得到产物2'3'-二-异亚丙基-5'-脱氧-5-氟胞苷;
3)酰化反应
步骤2)的产物加入溶剂二氯甲烷和催化剂有机碱，然后于-10℃～10℃下滴加氯甲酸正戊酯，滴毕保温反应0.5～3小时;反应完成后抽滤，滤液经洗涤除去杂质后，得到含2'3'-二-O-异亚丙基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷的滤液进行下步反应;
4)脱保护反应
向步骤3)处理后的滤液中加入甲醇，10～30℃下滴加强酸水溶液，滴毕反应1～5小时;反应完成后加碱溶液调节pH至5～6;分层，有机相经萃取、水洗、干燥，减压浓缩至干，重结晶后得到产物卡培他滨。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述步骤3)继续将滤液干燥，减压浓缩至干，乙醚重结晶得到固体产物2'3'-二-O-异亚丙基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷;步骤4)采用固体产物投料，另外加入溶剂二氯甲烷。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，所述步骤1)的减压蒸馏控制反应温度使甲醇首先蒸馏出，然后升高温度使水蒸馏出来;蒸馏甲醇和蒸馏水的温度差为10～15℃。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，所述步骤2)丙酮的加入量为固体物质量的5～15倍。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，所述步骤3)氯甲酸正戊酯与2'3'-二-异亚丙基-5'-脱氧-5-氟胞苷的摩尔比为(1～4):1。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，所述步骤3)有机碱与2'3'-二-异亚丙基-5'-脱氧-5-氟胞苷的摩尔比(1～3):1。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，所述步骤3)有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶。
8.如权利要求7所述的方法，其特征是，所述步骤3)有机碱为吡啶。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，所述步骤4)的强酸为硫酸或三氟乙酸。
10.如权利要求9所述的方法，其特征是，所述步骤4)的强酸为三氟乙酸，所述三氟乙酸与2'3'-二-O-异亚丙基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷的投料摩尔比为(1.5～3.5)：1。
说明书
一种以卡培他滨废水提取物制备卡培他滨的方法
技术领域
本发明一种以卡培他滨废水提取物制备卡培他滨的方法，属于医药技术领域。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，于1998年5月首先在美国上市，是迄今为止唯一经FDA批准的口服氟尿嘧啶药物，也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶类药物，能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药物静脉给药的疗效。它能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质(protein)合成，适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗，主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。卡培他滨具有巧妙的结构设计和独特的活化机制，成功地提高了其抗肿瘤的特异性。
卡培他滨生产过程中会产生大量的废水，废水的主要成分为易与水混溶的甲醇、卡培他滨的常见杂质及少量产物卡培他滨，由于废水的氨氮值及COD值高，处理成本也较高。卡培他滨杂质A(5'-脱氧-5-氟胞苷)是卡培他滨合成中的最常见的杂质，在卡培他滨废水中的含量较高，据检测卡培他滨废水中的主要成分及含量为：甲醇约14%、杂质A 1.0～2.0%、卡培他滨0.1～0.5%和杂质C(2'3'-二-O-羰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷)0～0.03%。因此，如何实现废水的再利用，是当前需要解决的问题。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种以卡培他滨废水提取物制备卡培他滨的方法。该方法首先从卡培他滨废水中提取5'-脱氧-5-氟胞苷(纯度80～90%)，然后再在该化合物的糖结构部分的羟基引入异亚丙基进行保护，进一步在氨基引入酰基，然后从糖结构部分消除异亚丙基保护得到卡培他滨。该方法不仅对废水进行了无害化处理，也实现废水杂质的再利用，降低了生产成本，且操作方便，制备所需原料易得，有利于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种以卡培他滨废水提取物制备卡培他滨的方法，其特征是，包括以下步骤：
1)废水提取
将卡培他滨废水减压蒸馏至干，然后加入甲醇打浆，过滤，滤液浓缩至干得到固体物5'-脱氧-5-氟胞苷(化合物Ⅱ)，纯度80～90%(其他为卡培他滨和杂质C);
2)羟基保护
上述固体物加入丙酮反应3～8小时，反应温度为35℃至溶剂体系的沸点;反应液浓缩至干，得到产物2'3'-二-异亚丙基-5'-脱氧-5-氟胞苷(化合物Ⅲ)，纯度80～90%(其他为卡培他滨的反应产物及杂质C);
3)酰化反应
步骤2)的产物加入溶剂二氯甲烷和催化剂有机碱，然后于-10℃～10℃下滴加氯甲酸正戊酯，滴毕保温反应0.5～3小时;反应完成后抽滤，滤液经洗涤除去杂质后，不用处理直接进行下一步反应;
或者继续将滤液干燥，减压浓缩至干，乙醚重结晶得到固体产物2'3'-二-O-异亚丙基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷(化合物Ⅳ)，纯度≥98.0%(其他主要为杂质C);
4)脱保护反应
向步骤3)处理后的滤液(固体物要加入溶剂二氯甲烷)中加入甲醇，10～30℃下滴加强酸水溶液，滴毕反应1～5小时;反应完成后加碱溶液调节pH至5～6;分层，有机相经萃取、水洗、干燥，减压浓缩至干，重结晶后得到产物卡培他滨，纯度≥98.5%。
主要化学反应方程式如下所示。
所述步骤1)的减压蒸馏控制反应温度使甲醇首先蒸馏出，然后升高温度使水蒸馏出来;蒸馏甲醇和蒸馏水的温度差为10～15℃。如压力控制0.05～0.055Mpa，水浴70～75℃下蒸馏使甲醇首先蒸馏出来;然后水浴温度升至85℃将废水中的水蒸干。
所述步骤2)丙酮的加入量为步骤1)固体物质量的5～15倍，优选10～15倍。
所述步骤3)优选的反应温度为-5℃～5℃，优选的反应时间是0.5～1.0小时。
所述步骤3)氯甲酸正戊酯与化合物Ⅲ摩尔比为(1～4):1，优选摩尔比3:1。
所述步骤3)有机碱与化合物Ⅲ摩尔比(1～3):1，优选摩尔比2:1。
所述步骤3)有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶，优选吡啶。
所述步骤3)二氯甲烷用量为化合物Ⅲ的10～20倍(重量)，优选10～15倍。
所述步骤4)反应温度优选20℃～25℃。
所述步骤4)的强酸为硫酸、三氟乙酸，优选三氟乙酸。所述三氟乙酸与化合物Ⅳ的投料摩尔比为(1.5～3.5)：1。
所述步骤4)甲醇用量为溶剂二氯甲烷总体积的5～20%。
备注：由于步骤1)的产物中5'-脱氧-5-氟胞苷占比80～90%，且卡培他滨参与后续反应，杂质C可忽略不计。后续反应中用的其他原料及助剂，均是按化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ的纯度为100%进行计算投料的。
本发明的主要优点是：
1.本发明通过对卡培他滨废水进行不同温度下的蒸馏，分别去除了废水中的甲醇及固形物(包括氨氮化合物)，处理后的废水完全达到了排放标准。
2.本发明对蒸馏得到的残留物采用甲醇打浆精制后，去除了大部分杂质(如氯化钠等)，保留了主要有效成分(以5'-脱氧-5-氟胞苷为主，还有少量的卡培他滨和极少量的杂质C的混合物)。5'-脱氧-5-氟胞苷经过三步反应，合成了卡培他滨。在合成反应中，卡培他滨经过了羟基保护和脱保护反应，最终还是成为卡培他滨，不受影响。微量杂质C在最后一步强酸性条件下也会发生酯分解生成卡培他滨。因此，该合成方法兼顾了5'-脱氧-5-氟胞苷、卡培他滨及杂质C，使三种化合物全部转化为卡培他滨，从而提高了最终产品的收率和纯度。
3.卡培他滨生产原料5-氟胞嘧啶和三乙酰核糖价格较贵，从卡培他滨废水中提取卡培他滨的杂质合成卡培他滨，不仅对废水进行了无害化处理，也降低了生产成本，提高了原料的利用率，且操作方便，制备所需原料易得，有利于工业化生产。
4.本发明采用丙酮保护5'-脱氧-5-氟胞苷的两个羟基的方式，操作简便，反应周期短。本发明合成反应的总收率≥70%，纯度≥98.5%。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1：废水处理
卡培他滨废水经检测：甲醇14.2%、杂质A1.8%、卡培他滨0.3%和杂质C 0.02%。
取1000ml单口瓶中加入卡培他滨废水500ml，进行减压蒸馏(压力控制0.05～0.055Mpa)，水浴70～75℃下蒸馏至无液体馏出，分离出其中的甲醇;然后水浴温度升至85℃蒸馏至无液体馏出。残留物中加入50ml甲醇打浆，抽滤、滤饼用10ml甲醇洗涤，合并滤液，滤液浓缩至干，得固体3.6g。
处理后的废水经检测甲醇含量为61mg/L，杂质A、卡培他滨和杂质C均未检出，其他指标也满足化工行业废水排放标准。
实施例2：合成卡培他滨
1)化合物Ⅲ制备
取实施例1的固体3.0g(12.24mmol)置于50ml三口瓶中，加入丙酮30ml，升温至35℃，反应5h，反应完成后，进行减压蒸馏，蒸干得到产物3.2g，以2'3'-二-异亚丙基-5'-脱氧-5-氟胞苷计算，收率91.7%。
2)化合物Ⅳ制备
向50ml三口瓶中依次投入步骤1)的产物2.85g(10mmol)，二氯甲烷30ml，吡啶1.58g(20mmol)，降温至-5～0℃，滴加氯甲酸正戊酯4.5g(30mmol)，滴加过程中控制温度在-5～0℃之间，加毕，-5～5℃保温30分钟，抽滤，滤液中加10ml纯化水搅拌，静置分层，水层弃去，有机相用10ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌，静置分层，水相弃去，继续向有机相中加入1.5g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用乙醚进行重结晶，得到白色固体3.52g，以2'3'-二-O-异亚丙基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷计算，收率88.2%。
3)化合物(Ⅰ)制备
向50ml三口瓶中依次投入步骤2)的白色固体2.00g(5.01mmol)，二氯甲烷15ml，甲醇2ml，控制温度在10～20℃之间，滴加50%的三氟乙酸水溶液2.28g(10mmol)，加毕，反应3小时，滴加氢氧化钠溶液调节pH至5～6，静置分层，分出有机相，水相分三次用10ml二氯甲烷洗涤，合并有机相，水层弃去，有机相用5ml纯化水洗涤，分出有机相，加入1.5g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用乙酸乙酯进行结晶，得到白色固体卡培他滨1.61g，收率89.4%，HPLC检测纯度≥99.6%。
实施例3：合成卡培他滨
1)化合物Ⅲ制备
取实施例1的固体2.6g(10.6mmol)置于50ml三口瓶中，加入丙酮30ml，升温至40℃反应4h，反应完成后，进行减压蒸馏，蒸干得到产物2.85g。
2)化合物Ⅰ制备
向50ml三口瓶中依次投入步骤1)的产物2.85g(10mmol)，二氯甲烷30ml，吡啶1.58g(20mmol)，降温至-5～0℃，滴加氯甲酸正戊酯4.2g(28mmol)，滴加过程中控制温度在-5～0℃之间，加毕，-5～5℃保温45分钟，抽滤，滤液中加10ml纯化水搅拌，静置分层，水层弃去，有机相用10ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌，静置分层，水相弃去。
继续向有机相中加入甲醇4ml，控制温度在10～20℃之间，滴加50%的三氟乙酸水溶液4.10g(18mmol)，加毕，反应3.5小时，滴加氢氧化钠溶液调节pH至5～6，静置分层，分出有机相，水相分三次用10ml二氯甲烷洗涤，合并有机相，水层弃去，有机相用10ml纯化水洗涤，分出有机相，加入3g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用乙酸乙酯进行结晶，得到白色固体卡培他滨3.02g，整个合成反应的总为收率79.3%，HPLC检测纯度98.6%。