申请日2018.08.15
公开(公告)日2018.11.27
IPC分类号C07C67/31; C07C69/736; B01J27/06; B01J35/10; A61P29/00
摘要
本发明公开了一种表面改性的污泥炭催化剂在卡宾插入O‑H反应，构筑C‑O键中的应用。以α‑重氮酯和酚类化合物为起始原料，高氯酸处理的改良污泥炭为催化剂，在加热条件下，空气氛围中，通过形成金属卡宾完成O‑H插入，实现C‑O键的构筑，一步反应生成α‑(苯氧基)乙酸酯衍生物。该方法采用的催化剂是由城市污水处理后剩余的污泥制备所得，来源广、易制备、成本低廉且绿色环保;反应原料易得、条件温和、收率良好，可以实现克级规模的反应，具备工业化前景，同时实现了废弃物的再利用，符合绿色环保、绿色化学的宗旨。
权利要求书
1.一种表面改性的污泥炭催化剂的应用，其特征在于：其用于卡宾插入O-H反应，构筑C-O键过程中。
2.根据权利要求1中所述的应用，其特征在于：以α-重氮酯和酚类化合物为起始原料，改良污泥炭为催化剂，在加热条件下，空气氛围中，通过形成金属卡宾及O-H插入反应，一步反应得到α-(苯氧基)乙酸酯衍生物3;
α-重氮酯类化合物1和酚类化合物2的分子结构式如下，
α-重氮酯类R1为甲基、乙基、酰基、苯基，含有氢、卤素(F、Cl、Br、I中一种或二种以上)、三氟甲基、甲基、甲氧基中一种或二种以上取代的芳基，或苄基;R2为甲基、乙基、苯基、烯丙基或芳基(芳基取代基为：三氟甲基、甲基、甲氧基、卤素：F、Cl、Br、I中一种或几种)，
酚类R3可为：氢、卤素(F、Cl、Br、I中一种或二种以上)、三氟甲基、醛基、羧基、烯丙基、甲基、甲氧基或羟基中的1-5种基团，R3的个数为1-5;
合成路线如下述反应式所示，
3.按照权利要求2中所述的应用，其特征在于：α-重氮酯1与酚类化合物2的摩尔比为1:1-1:2;
改良污泥炭催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、醋酸、过氧化氢处理的污泥炭中的一种或几种;优选高氯酸处理的改良污泥炭SW-HClO4为催化剂，催化剂与α-重氮酯1的投料量质量比为0.5-2.0;
反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或几种的混合溶剂;α-重氮酯于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M;
反应气氛为空气环境;反应时间为6-36小时;反应温度为40-100℃。
4.按照权利要求3中所述的应用，其特征在于：α-重氮酯1生成3的反应中α-重氮酯1与酚类化合物2的优选摩尔比为1:1.4。
5.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：α-重氮酯1生成3的反应最好在非质子极性溶剂1,2-二氯乙烷(DCE)中进行。
6.按照权利要求3中所述的应用，其特征在于：α-重氮酯1生成3的反应中最佳温度为70℃。
7.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：α-重氮酯1生成3的反应中最佳反应时间24小时。
8.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：α-重氮酯1生成3的反应中催化剂与α-重氮酯1的投料量最佳质量比为0.5。
9.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：α-重氮酯1生成3的反应中，α-重氮酯于反应溶剂中的最佳摩尔浓度0.1M。
10.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：α-重氮酯1生成3的反应中最佳催化剂为经高氯酸处理的污泥炭，以SW-HClO4表示(注：经其它酸处理的污泥炭采用类似的表示方法)。
说明书
一种表面改性的污泥炭催化剂的应用
技术领域
本发明涉及一种表面改性的污泥炭催化剂在O-H插入反应，构筑C-O键中的应用。以α-重氮酯和酚类化合物为起始原料，高氯酸处理的改良污泥炭催化剂，在加热条件下，空气氛围中，通过形成金属卡宾及N-H插入反应，实现C-O键的构筑，一步反应生成α-(苯氧基)乙酸酯衍生物。
与目前已报道的α-(苯氧基)乙酸酯类衍生物合成方法相比较，本发明避开使用过渡金属催化剂，选择来源广的污泥炭为催化剂，易制备、成本低廉且绿色环保;反应原料易得、条件温和、收率良好(最高可达到85%的分离收率)，可以实现克级规模的反应，具备工业化前景，同时实现了废弃物的再利用，符合绿色环保、绿色化学的宗旨。此外本发明还是首次提出污泥炭催化剂在有机合成中，卡宾插入O-H反应，构筑C-O键中的应用，具有很好的创新性。
背景技术
随着我国经济的不断发展，人民生活水平得到极大提高，但与之而来的是严重的污染(水污染、空气污染、噪音污染)问题，水污染尤为突出，而水污染与城市污水密切相关，城市污水的不合理排放是造生水污染的一个重要原因。近几十年来，我国投入了巨资在各大中城市建设了大量污水处理设施，城市污染问题虽然得到逐步缓解，但由此产生的大量污泥的处理和处置且是国内一直没有很好解决的一个问题。污泥是污水处理过程的伴生物，多以好氧微生物为主，同时含有大量的水、泥沙、纤维、动植物残体、有机质、无机质、寄生虫以及各种重金属。若不及时处理，将引起严重的二次污染，尤其是初沉淀池的污泥，含有大量病菌、寄生虫卵及病毒，易造成传染病的传播，对人类健康、生态环境形成潜在的威胁。若能利用污水处理过程中剩余的污泥，经特殊处理制备出低成本、高活性的可用于有机合成的催化剂，且同时能解决污泥处理的难题，将会具有广泛的应用前景。
目前，污泥炭运用比较广泛的是用作吸附剂，吸附污染物如水中难降解的有机物、烟气中的有毒、恶臭气体等。此外污泥炭催化剂也可用于有机废水的降解，达到“以废治废”的目的。如：污泥炭用于间甲酚的催化湿式过氧化氢氧化降解(Catalysis Today,2012,187:115;Rsc Advances,2015,5:41867)、在间歇式和连续式反应器中实现间甲酚污水的湿法降解(Environmental Technology,2016,37:153)。但是直接使用污泥炭催化剂实现有机化学反应，还未见文献报道。此外，O-H插入反应是有机合成中构筑C-O键重要的方法之一。通常该类反应需要过渡金属的催化，常用的过渡金属催化剂包括：螺-双恶唑啉配体的铁络合物(Nature Chemistry,2010，2:546)、铜盐(Journal of the American ChemicalSociety,2007,129:12616)和钯催化(Angewandte Chemie International Edition,2014,53:2978)等。目前以表面改性的污泥炭为催化剂，通过形成金属卡宾及O-H插入反应，实现C-O键的构筑，一步反应生成α-(苯氧基)乙酸酯衍生物还未见相关文献报导，具有很好的创新性，为有机合成中催化剂的选择提供了一种新思路。
本发明利用易制备、具有结构多样性α-重氮酯和酚类化合物为起始原料，以高氯酸处理的改良污泥炭为催化剂，在加热条件下，空气氛围中，通过形成金属卡宾及O-H插入反应，实现C-O键构筑，一步反应生成α-(苯氧基)乙酸酯衍生物3。使碳链增长，易于构建大环分子，为新药的来源提供了更多的选择。
发明内容
本发明旨在以易制备，且环境友好的污泥炭为催化剂一步反应实现α-重氮酯和酚类化合物之间C-O键的构筑，继而合成一系列不同结构的α-(苯氧基)乙酸酯衍生物3，为新药来源提供更多的选择。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
以高氯酸处理的改良污泥炭为催化剂，在1,2-二氯乙烷溶剂中，空气氛围下，进行分子间O-H插入反应(反应式1)。反应结束后按常规反应的分离纯化方法进行产物分离和表征，得到α-(苯氧基)乙酸酯衍生物3。
技术方案特征在于：
1.α-重氮酯类化合物1和酚类化合物2为原料，其取代基为：
R1为甲基、乙基、酰基、含有氢、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基取代的芳基或苄基等;R2为甲基、乙基等烷基、烯丙基、或芳基(芳基取代基为：三氟甲基、甲基、甲氧基、卤素：F、Cl、Br、I中一种或几种)。R3可为：氢、卤素(F、Cl、Br、I中一种或二种以上)、三氟甲基、醛基、羧基、烯丙基、甲基、甲氧基或羟基中的1-5种基团，R3的个数为1-5;
2.催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、醋酸、过氧化氢处理的污泥炭中的一种，催化剂的用量为α-重氮酯1投料量质量比为0.5-2.0，最佳质量比为0.5;
3.反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或几种的混合溶剂;其中，非质子性极性溶剂1,2-二氯乙烷，对原料溶解性好、沸点低、易回收，反应效果最佳。
4.α-重氮酯1生成3的反应中α-重氮酯1与酚类化合物2的优选摩尔比为1:1.4。
5.α-重氮酯1生成3的反应中最佳温度为70℃。
6.α-重氮酯1生成3的反应中最佳反应时间24小时
7.α-重氮酯1生成3的反应中α-重氮酯于反应溶剂中的最佳摩尔浓度0.1M
8.α-重氮酯1生成3的反应中最佳催化剂为经高氯酸处理的污泥炭SW-HClO4(参考催化权力要求3中催化剂的制备)。
改良污泥炭催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、醋酸、过氧化氢处理的污泥炭中的一种或几种;
催化剂的制备：取生活污水污泥，马弗炉中80℃-200℃干燥至恒重(最优温度105℃)，并在流速为200-1000mL/min的高纯氮(最佳流速500mL/min)和加热速率为1-10℃/min(最佳加热速率3℃/min)的条件下加热至400-800℃(最佳温度600℃)，持续碳化2-8h(最佳碳化时间4h)，待炉内温度降至室温，便可得到污水污泥衍生的炭质材料(SW);
为了改变SW的表面活性，使用不同的酸来处理SW。在酸处理过程中，通过将碳化的SW与相同体积的HCl(浓度：10-50wt%，最佳浓度20.5wt%)、HClO4(浓度：10-70wt%，最佳浓度35.4wt%)、H2SO4(浓度：10-80wt%，最佳浓度63.4wt%)、HNO3(浓度：10-80wt%，最佳浓度40.5wt%)、H3PO4(浓度：10-80wt%，最佳浓度50.3wt%)、HAc(浓度：20-90wt%，最佳浓度60.4wt%)、H2O2(浓度：10-70wt%，最佳浓度40.5wt%)分别浸渍12-48小时(最优24小时)来制备不同酸处理的SWs。然后，用去离子水分别洗涤SW-HCl、SW-HClO4、SW-H2SO4、SW-HNO3、SW-H3PO4和SW-HAc直至分别洗涤液的pH达到3-7(最优PH 6-7)，SW-H2O2直至洗涤液的pHH6-7，回收固体并在室温下干燥便可得到相应的酸处理的表面改性的污泥炭催化剂SW-HCl、SW-HClO4、SW-H2SO4、SW-HNO3、SW-H3PO4、SW-HAc和SW-H2O2)。
本发明具有以下优点：
1)该催化剂由城市污水处理后的剩余污泥制备所得，来源广、廉价易得、制备简单，易于大规模生产;用于有机合成反应，可以实现废弃物的再利用，符合绿色环保、绿色化学的宗旨。
2)该催化剂具有较大的比表面积，活性组分在其上具有良好的分散性，能够有效的促进反应发生;
3)利用污泥中含有的金属与表面负载的高氯酸作为活性组分，减少了活性组分的浸渍量;
4)利用该催化剂可以实现非均相催化，便于产物的分离纯化;
5)α-重氮酯1易制备，且具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的α-(苯氧基)乙酸酯衍生物3，为新药来源提供了更多选择。
6)使用表面改性的污泥炭催化此类反应可以达到克级规模，具备工业化前景。
总之，本发明利用表面改性的污泥炭催化剂，以α-重氮酯和酚类化合物为起始原料，在加热条件下，空气氛围中，通过形成金属卡宾及O-H插入反应，一步生成α-(苯氧基)乙酸酯衍生物。催化剂来源广、成本低、易制备;原料廉价易得、反应条件温和、收率良好，且能达到克级规模，具备工业化前景，具有实际应用价值，同时实现废弃物的再利用，符合绿色环保、绿色化学的宗旨。
具体实施方式
催化剂的制备：取自中国大连污水处理厂的污泥，马弗炉中105℃干燥至恒重，并在流速为500mL/min的高纯氮和加热速率为3℃/min的条件下加热至600℃，持续碳化4小时，待炉内温度降至室温，便可得到污水污泥衍生的炭质材料(SW)。为了改变SW的表面活性，使用不同的酸来处理SW。在酸处理过程中，通过将碳化的SW与相同体积的HCl(20.5wt%)、HClO4(35.4wt%)、H2SO4(63.4wt%)和HNO3(40.5wt%)分别浸渍24小时来制备50mL不同酸处理的SWs。然后，用去离子水分别洗涤SW-HCl、SW-HClO4、SW-H2SO4和SW-HNO3直至洗涤液的pH达到6-7，回收固体并在室温下干燥便可得到相应的酸处理的表面改性的污泥炭催化剂SW-HCl、SW-HClO4、SW-H2SO4和SW-HNO3。注：经其它酸处理的污泥炭催化剂的制备及表示方法同上。
本发明实施例公开了一种表面改性的污泥炭催化剂在卡宾插入O-H反应，构筑C-O键，一步反应生成α-(苯氧基)乙酸酯衍生物3，底物适用范围广，不仅适用于简单的小分子酚类化合物，还适用于某些天然酚类化合物或酚类药物。
本发明的内容并不仅限于此，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们均被视为包括在本发明，同为本发明的保护范围。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明，实施例中的反应条件均基于上述发明中所述的最优反应条件。实施例中所用原料及试剂均为市售产品，所合成化合物收率计算公式为：实际反应生成量/理论反应生成量×100%。
实施例1(下述实施例中的催化剂参考权利要求3中催化剂的制备)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对溴苯酚2a(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3a(104mg,收率62%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例2(对比例：不同催化剂对比)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对溴苯酚2a(0.70mmol)、SW-HCl(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3a(35mg,收率21%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例3(对比例：不同催化剂对比)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对溴苯酚2a(0.70mmol)、FeCl3(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3a(41mg,收率25%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
注：通过实施例1、2、3的不同催化剂对比，实施例2、3的收率不及实施例1，突出了经高氯酸处理的污泥炭SW-HClO4的催化作用，优于经盐酸处理的污泥炭SW-HCl及金属催FeCl3的催化作用，进一步阐明本发明选择SW-HClO4为最优催化剂的合理性。
实施例4(对比例：不同温度对比)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对溴苯酚2a(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置40℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3a(53mg,收率32%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例5(对比例：不同温度对比)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对溴苯酚2a(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置85℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3a(92mg,收率55%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
注：通过实施例1、4、5的不同反应温度对比，实施例4、5的收率不及实施例1，突出了本发明选择最优反应温度为70℃的合理性。
实施例6
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对三氟甲基苯酚2b(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应12小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3b(113mg,收率70%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例7
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、间三氟甲基苯酚2c(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC监测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3c(104mg,收率64%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例8
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、2-溴-4-(三氟甲基)苯酚2d(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到白色固体的目标产物3d(126mg,收率63%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例9
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对氟苯酚2e(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应12小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3e(103mg,收率75%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例10
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、间氟苯酚2f(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3f(93mg,收率68%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例11
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对氯苯酚2g(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3g(103mg,收率71%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例12
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对碘苯酚2h(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3h(105mg,收率55%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例13
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、苯酚2i(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3i(58mg,收率45%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例14
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、对羟基苯甲醛2j(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应36小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3j(64mg,收率45%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例15
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(0.5mmol)、邻羟基苯甲酸2k(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应6小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3k(128mg,收率85%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例16
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸甲酯1b(0.5mmol)、邻羟基苯甲酸2k(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应6小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3l(117mg,收率82%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例17
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸甲酯1b(0.5mmol)、苯酚2i(0.70mmol)、SW-HClO4(50mg)于干燥洁净的25mL Schlenk反应管中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷5mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应12小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3m(53mg,收率44%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
实施例18(克级规模放大反应)
在室温条件下，依次称取苯基重氮乙酸乙酯1a(10mmol)、邻羟基苯甲酸2k(14mmol)、SW-HClO4(1g)于干燥洁净的250mL三口反应圆底烧瓶中，在空气氛围下，加入1,2-二氯乙烷100mL，在室温下搅拌2-5分钟，移置70℃的油浴磁力搅拌加热器中反应24-36小时，TLC检测原料已反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，减压浓缩除去挥发性组份，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v=10:1)，得到无色透明粘稠状的目标产物3k(2.41g,收率80%)，目标产物经核磁共振谱和气相质谱联用色谱确认。
典型化合物表征数据
α-(苯氧基)乙酸酯衍生物(3a)，无色透明粘稠状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(dd,J=7.6,1.7Hz,2H),7.44–7.32(m,5H),6.97–6.68(m,2H),5.57(s,1H),4.32–4.09(m,2H),1.21(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.66,156.50,135.16,132.54(2C),129.24,128.97(2C),127.18(2C),117.46(2C),114.25,78.96,61.93,14.17.
α-(苯氧基)乙酸酯衍生物(3k)，无色透明粘稠状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),7.99(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.58(dd,J=7.4,2.1Hz,2H),7.53–7.35(m,4H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.96–6.86(m,1H),6.15(s,1H),4.39–4.08(m,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.41,168.45,161.93,136.39,133.58,130.43,129.59,129.05(2C),127.74(2C),119.49,117.76,111.87,75.26,62.10,14.12.
药理活性测试，选择本发明中酚类化合物2k(水杨酸：邻羟基苯甲酸)与α-重氮酯1a(苯基重氮乙酸乙酯)的反应产物3k，与α-重氮酯1b(苯基重氮乙酸甲酯)的反应产物3l为受试样，通过与水杨酸(水杨酸类药物具有解热镇痛抗炎抗风湿作用)及阳性对照药对比，测试比较其药理活性。
实施例14本发明部分化合物的抗炎效果实验(化合物3k,3l为例)
1、实验材料、试剂与仪器
细胞株(小鼠腹腔巨噬细胞RAW264.7)
实验试剂
布洛芬(Gibco公司);DMEM培养基(Gibco公司)
DMSO(美国Sigma公司进口分装);胎牛血清FBS(Gibco公司)
MTT(美国Sigma公司);脂多糖LPS(美国Sigma公司)
氨基胍(中国食品药品检定研究所)
主要仪器
超净工作台(苏州净化设备有限公司);家用冰箱(海尔公司)
CO2培养箱(美国Thermo Forma公司);倒置显微镜(日本Nikon公司)
酶标仪(BIO-RAD公司);-80℃冰箱(Thermo公司)
2、溶液的配制
PBS的配制：
NaCl(8.0g)，KCl(0.2g)，Na2HPO412H2O(3.5g);KH2PO2(0.2g)溶于蒸馏水，调节pH值至7.4，定容至1升，121℃高压灭菌30分钟，冷却后4℃保存备用。
MTT溶液的配制方法:
称取MTT 500mg，溶于100mL的PBS中，配置的MTT浓度为5mg/mL。
用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌放-20℃避光保存即可。
Griess试剂的配置：
A液：称取磺胺2g,量取浓磷酸10mL,溶于一定量去离子水，再定容到200mL。
B液：称取N-1萘乙二胺盐酸盐0.2g,溶于一定量的去离子水中，再定容到200mL。
细胞培养与消化:实验用RAW264.7细胞为贴壁细胞，置于DMEM培养液(含有10%胎牛血清，0.5%布洛芬)，5%CO2，37℃培养箱培养。根据细胞生长状态换液或者消化，至指数生长期备用。
细胞消化方法：弃去原有培养基，加入3mL PBS洗涤三次，再加入4mL DMEM培养液(含有10%胎牛血清，0.5%布洛芬)，用滴管直接轻轻吹打至细胞全部脱落呈混悬状态，备用。